O SISTEMA ENDOCANABINOIDE NA ONCOLOGIA VETERINÁRIA

1 INTRODUÇÃO

As doenças oncológicas são frequentes na clínica de cães e gatos, especialmente em animais idosos, e podem produzir repercussões locais e sistêmicas importantes. Além do crescimento tumoral, os pacientes podem apresentar dor, inflamação, anorexia, perda de peso, náusea, alterações comportamentais e redução da qualidade de vida. A diversidade biológica das neoplasias e a resposta variável aos tratamentos tornam necessária a compreensão dos mecanismos que sustentam a progressão tumoral e os sinais clínicos associados (DELLA ROCCA et al., 2025).

O câncer resulta da interação entre alterações celulares e fatores do microambiente tumoral. Proliferação persistente, resistência à morte celular, formação de vasos, invasão dos tecidos e modulação da resposta imune contribuem, em diferentes proporções, para o comportamento de cada neoplasia. Esses processos também liberam mediadores inflamatórios e metabólicos capazes de afetar o organismo, razão pela qual a avaliação oncológica deve considerar tanto o controle do tumor quanto o bem-estar do paciente (FRAGUAS-SÁNCHEZ; MARTÍN-SABROSO; TORRES-SUÁREZ, 2018).

Nesse contexto, o sistema endocanabinoide (SEC) desperta interesse por atuar como rede reguladora da homeostase. Ele participa da comunicação entre sistema nervoso, tecidos periféricos e imunidade e pode ser recrutado diante de dor, inflamação, estresse e alterações metabólicas. O SEC inclui ligantes endógenos, receptores e enzimas de síntese e degradação, além de alvos que ultrapassam os receptores canabinoides clássicos. Alterações nesses componentes já foram descritas em tecidos neoplásicos e podem acompanhar o comportamento tumoral, embora sua interpretação dependa da espécie e do tipo de câncer (LU; MACKIE, 2016; SILVER, 2019; DI SALVO et al., 2024).

Diante disso, a pergunta norteadora foi: qual é a participação do sistema endocanabinoide no câncer e na regulação dos sinais clínicos apresentados por cães e gatos com doenças oncológicas? O objetivo deste trabalho foi apresentar os principais componentes do sistema endocanabinoide e discutir sua participação nos mecanismos biológicos e clínicos relacionados ao câncer em cães e gatos.

2 METODOLOGIA

Foi realizada uma revisão narrativa da literatura. As buscas foram conduzidas em agosto de 2026 nas bases PubMed, Scopus e SciELO e complementadas pelo Google Scholar. Utilizaram-se, isoladamente e em combinação, os termos: “endocannabinoid system and cancer”, “endocannabinoid system veterinary oncology”, “cannabinoid receptors canine cancer”, “CB1 CB2 canine tumors”, “endocannabinoid system cats” e “sistema endocanabinoide oncologia veterinária”. Também foram examinadas as listas de referências dos trabalhos considerados mais pertinentes.

Foram priorizados artigos originais, revisões e estudos experimentais publicados em português ou inglês entre 2013 e agosto de 2026, com ênfase em cães e gatos. Diante da escassez de estudos veterinários, foram incluídos trabalhos em modelos celulares, roedores e medicina humana quando necessários para explicar mecanismos biológicos, sempre identificando os limites de extrapolação. Foram excluídos textos sem relação direta com os objetivos, duplicatas e materiais sem base científica verificável. A seleção e a síntese foram qualitativas, sem protocolo de revisão sistemática, avaliação formal do risco de viés ou metanálise.

3 COMPONENTES DO SISTEMA ENDOCANABINOIDE

Os endocanabinoides são mediadores lipídicos produzidos pelo próprio organismo, geralmente sob demanda, a partir de componentes das membranas celulares. Os mais estudados são a anandamida, ou N-araquidonoiletanolamida (AEA), e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). A AEA é formada por vias que incluem a N-acilfosfatidiletanolamina-fosfolipase D (NAPE-PLD) e é degradada principalmente pela hidrolase de amidas de ácidos graxos (FAAH). O 2-AG é sintetizado sobretudo pelas diacilglicerol lipases (DAGL) e inativado principalmente pela monoacilglicerol lipase (MAGL). Assim, FAAH e MAGL controlam a duração e a intensidade da sinalização endocanabinoide (LU; MACKIE, 2016).

Os receptores canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2) pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G. O CB1 é abundante no sistema nervoso central, especialmente em terminações pré-sinápticas, mas também ocorre em tecidos periféricos; relaciona-se à modulação da transmissão neural, dor, apetite, náusea, memória e comportamento. O CB2 predomina em células e órgãos do sistema imune, embora também possa ser encontrado em outros tecidos e aumentar em situações patológicas. Sua ativação influencia migração celular, liberação de citocinas e respostas inflamatórias (SILVER, 2019; DI SALVO et al., 2024).

A sinalização, contudo, não se limita a CB1 e CB2. Endocanabinoides e moléculas relacionadas podem interagir com o receptor vaniloide de potencial transitório 1 (TRPV1), envolvido em nocicepção e inflamação, e com receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs), que regulam expressão gênica, metabolismo e diferenciação celular. A existência desses alvos, juntamente com múltiplas enzimas de síntese e degradação, demonstra que o SEC é uma rede integrada, e não apenas um par de receptores (LU; MACKIE, 2016; DI SALVO et al., 2024).

4 FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

O SEC contribui para a homeostase ao ajustar a atividade celular conforme a necessidade do tecido. No sistema nervoso, AEA e 2-AG podem atuar como mensageiros retrógrados: são produzidos na célula pós-sináptica e reduzem temporariamente a liberação de neurotransmissores pela terminação pré-sináptica. Esse mecanismo participa do controle da excitabilidade, da percepção dolorosa, do comportamento e da resposta ao estresse. Em vias periféricas e imunes, a modulação de CB2 e de outros alvos pode alterar a produção de mediadores inflamatórios e a atividade de leucócitos (LU; MACKIE, 2016; BROWN et al., 2023).

Na dor, a sinalização endocanabinoide atua em níveis periférico, espinal e supraespinal, embora a maior parte da evidência ainda seja pré-clínica (FINN et al., 2021). O sistema também participa do balanço energético e do apetite e integra circuitos centrais, vagais e gastrointestinais relacionados à náusea e ao vômito (SHARKEY; DARMANI; PARKER, 2014). Sua influência sobre sono, ansiedade, comportamento e resposta ao estresse depende do local, do momento e da intensidade da sinalização (SILVER, 2019; DI SALVO et al., 2024). Essas funções formam a ligação com a oncologia, pois muitos pacientes com câncer apresentam simultaneamente dor, inflamação, inapetência, distúrbios gastrointestinais e alterações comportamentais.

5 SISTEMA ENDOCANABINOIDE E CÂNCER

Em diferentes neoplasias, podem ocorrer mudanças na concentração de endocanabinoides, na expressão de CB1 e CB2 e na atividade de enzimas como FAAH e MAGL. Essas alterações podem representar resposta defensiva do organismo, adaptação do tumor ou ambos. Por isso, a direção do efeito não é uniforme: a mesma via pode limitar ou favorecer a progressão conforme a célula envolvida, a dose, o tempo de ativação e o conjunto de sinais presentes no microambiente (FRAGUAS-SÁNCHEZ; MARTÍN-SABROSO; TORRES-SUÁREZ, 2018; DELLA ROCCA et al., 2025).

5.1 PROLIFERAÇÃO E SOBREVIVÊNCIA CELULAR

A ativação de receptores canabinoides pode modificar vias como MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR e a produção de AMP cíclico, interferindo no ciclo celular, no metabolismo e na resposta a fatores de crescimento. Em alguns modelos, esse conjunto reduz proliferação e viabilidade; em outros, a ativação insuficiente, prolongada ou situada em células diferentes pode sustentar adaptação e sobrevivência. A interpretação exige, portanto, identificar o receptor, a célula-alvo e o contexto tumoral, em vez de atribuir ao SEC um efeito único (FRAGUAS-SÁNCHEZ; MARTÍN-SABROSO; TORRES-SUÁREZ, 2018).

Na oncologia veterinária, a expressão de CB1 e CB2 foi demonstrada em mastocitomas cutâneos caninos, com maior imunorreatividade em tumores de baixo grau do que nos de alto grau. O achado indica associação com o fenótipo tumoral, mas não comprova causalidade nem resposta ao tratamento (RINALDI et al., 2022). Em cães com linfoma multicêntrico, a AEA e os lipídios relacionados oleoiletanolamida (OEA) e palmitoiletanolamida (PEA) apresentaram concentrações circulantes diferentes das de controles saudáveis, sugerindo alteração sistêmica da sinalização lipídica e possível utilidade como biomarcadores exploratórios (HAY et al., 2022). Em culturas de linfoma não Hodgkin canino, AEA e 2-AG reduziram a viabilidade e modificaram marcadores oxidativos, inflamatórios e mitocondriais; trata-se, porém, de evidência in vitro (OMER et al., 2023).

5.2 APOPTOSE

A apoptose é uma forma regulada de morte celular necessária para eliminar células danificadas. Em modelos tumorais, a sinalização canabinoide pode aumentar ceramidas, estresse do retículo endoplasmático, espécies reativas de oxigênio e alterações mitocondriais, além de ativar caspases. Esses eventos podem convergir para apoptose, mas parte dos efeitos ocorre por alvos não clássicos ou por mecanismos independentes de CB1 e CB2 (FRAGUAS-SÁNCHEZ; MARTÍN-SABROSO; TORRES-SUÁREZ, 2018; DELLA ROCCA et al., 2025).

Em células de glioma canino e humano, o canabidiol induziu apoptose e disfunção mitocondrial em condições experimentais. Esse resultado ajuda a investigar vias relacionadas ao SEC ampliado, mas envolve um fitocanabinoide e não demonstra eficácia clínica em animais com tumor espontâneo (GROSS et al., 2021). Além disso, no estudo com células de linfoma canino, a redução de viabilidade promovida por AEA e 2-AG não foi acompanhada por alteração dos marcadores apoptóticos avaliados (OMER et al., 2023). A comparação reforça que morte celular e apoptose não são sinônimos e que a resposta varia entre tipos tumorais.

5.3 ANGIOGÊNESE, INVASÃO E METÁSTASE

A angiogênese fornece oxigênio e nutrientes ao tumor e favorece sua expansão. Em modelos experimentais, a modulação do SEC pode reduzir mediadores pró-angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e alterar a atividade de células endoteliais. Em uma linhagem de osteossarcoma canino, o agonista sintético WIN-55,212-2 reduziu em aproximadamente 35% a expressão de VEGF-A. O estudo foi realizado em cultura celular e não permite concluir que o mesmo efeito ocorra em tumores espontâneos ou resulte em benefício clínico (FIGUEIREDO et al., 2013).

A invasão e a metástase exigem perda de adesão, remodelamento da matriz extracelular, migração, entrada na circulação e colonização de outros órgãos. Estudos principalmente humanos e murinos indicam que vias canabinoides podem interferir em metaloproteinases, transição epitélio-mesenquimal e motilidade celular, mas os resultados dependem do modelo e do perfil de receptores (FRAGUAS-SÁNCHEZ; MARTÍN-SABROSO; TORRES-SUÁREZ, 2018). Em cães e, sobretudo, em gatos, faltam estudos clínicos que demonstrem redução de invasão ou metástase por manipulação do SEC.

5.4 MICROAMBIENTE TUMORAL E IMUNIDADE

O microambiente tumoral reúne células neoplásicas, fibroblastos, vasos, matriz extracelular e populações imunes. Leucócitos expressam receptores canabinoides, produzem endocanabinoides e possuem FAAH e MAGL, formando uma rede capaz de modificar recrutamento celular e liberação de citocinas. Em células imunes caninas, foram demonstrados CB1 e CB2 em níveis elevados; entretanto, os efeitos sobre citocinas variaram com o veículo, o tempo de exposição e o indivíduo, evidenciando a sensibilidade experimental dessas respostas (BROWN et al., 2023).

A modulação do SEC pode reduzir inflamação persistente e mediadores que favorecem o tumor, mas também pode limitar a vigilância imunológica. Em revisão do microambiente, o chamado SEC imune foi associado tanto à rejeição quanto ao crescimento tumoral (KIENZL; KARGL; SCHICHO, 2020). Em um modelo murino de câncer pulmonar de células não pequenas, com análise complementar de tecido humano, a sinalização de CB2 no hospedeiro restringiu a atividade de linfócitos T CD8+ e células natural killer; a ausência de CB2 reduziu a carga tumoral (SARSEMBAYEVA et al., 2023). Esse exemplo não deve ser extrapolado diretamente para cães e gatos, mas demonstra que a ativação de CB2 não é necessariamente antitumoral.

Portanto, o efeito final varia conforme o tipo de neoplasia, a espécie, as células que expressam os receptores, a concentração dos ligantes e a intensidade e duração da sinalização. O SEC deve ser apresentado como modulador contextual do câncer, e não simplesmente como um sistema antitumoral.

6 IMPORTÂNCIA CLÍNICA NA ONCOLOGIA VETERINÁRIA

A importância clínica do SEC decorre da sobreposição entre suas funções fisiológicas e problemas comuns do paciente oncológico. A dor pode resultar da compressão e invasão de tecidos, de inflamação, de neuropatia ou do tratamento. A sinalização endocanabinoide participa das vias nociceptivas e inflamatórias, mas a tradução dos resultados pré-clínicos em analgesia segura e previsível ainda representa um desafio (FINN et al., 2021). Náusea e vômito podem decorrer da própria doença ou de quimioterápicos, enquanto inapetência e perda de peso costumam ter causas metabólicas, inflamatórias, gastrointestinais e comportamentais combinadas (SHARKEY; DARMANI; PARKER, 2014; JOHANNES; MUSSER, 2019).

Alterações de sono, ansiedade e interação social também interferem no bem-estar de cães e gatos com câncer. Como o SEC integra respostas neurais, imunes e metabólicas, sua compreensão ajuda a formular hipóteses para o manejo simultâneo desses sinais e para a avaliação de qualidade de vida. Contudo, essa relação fisiológica não prova que qualquer substância capaz de interagir com o sistema produzirá benefício clínico; os efeitos dependem da composição, dose, farmacocinética, espécie, comorbidades e tratamentos concomitantes (DI SALVO et al., 2024).

O conhecimento do SEC fundamenta o interesse por novos alvos terapêuticos e por estratégias adjuvantes, sem substituir cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou cuidados paliativos indicados. Em ensaio clínico curto com cães portadores de linfoma submetidos ao protocolo CHOP, 25 animais foram incluídos e 19 concluíram o acompanhamento; um óleo rico em CBD/CBDA foi bem tolerado, mas não produziu diferença significativa nos escores de qualidade de vida entre os grupos (LEJEUNE et al., 2025). O estudo contribui para informações iniciais de segurança, não para comprovação de ação antitumoral. Assim, o foco clínico deve permanecer na avaliação individual e em desfechos objetivos.

7 LIMITAÇÕES DAS EVIDÊNCIAS

A principal limitação é a escassez de estudos clínicos em cães e, sobretudo, em gatos com câncer. Grande parte das hipóteses sobre proliferação, apoptose, angiogênese e metástase deriva de linhagens celulares, modelos murinos ou estudos humanos. Mesmo entre estudos veterinários, predominam amostras reduzidas, tumores específicos, exposições curtas e desfechos laboratoriais. Uma revisão sistemática recente sobre CBD em oncologia canina encontrou evidência essencialmente pré-clínica, concentrada em modelos celulares, e ressaltou a necessidade de padronizar concentrações, formulações e métodos antes de avançar para conclusões clínicas (MEDINA; TORRES, 2026).

Resultados in vitro demonstram possibilidade biológica, mas não reproduzem metabolismo, distribuição do fármaco, microambiente tumoral, imunidade, toxicidade e interações medicamentosas do animal. Diferenças entre cães, gatos, roedores e humanos, assim como entre tumores da mesma espécie, impedem extrapolações automáticas. A expressão de CB1, CB2, TRPV1 e PPARs também pode variar com grau, estágio e tratamento, alterando o sentido da resposta (DELLA ROCCA et al., 2025).

São necessários estudos prospectivos, controlados e separados por espécie e tipo tumoral. Devem ser avaliados perfil de receptores, farmacocinética, segurança, interação com antineoplásicos, sinais clínicos, qualidade de vida, resposta tumoral e sobrevida. Até lá, o SEC deve ser considerado campo de investigação, e não evidência de eficácia antineoplásica.

8 CONCLUSÃO

O sistema endocanabinoide participa da homeostase e modula dor, inflamação, imunidade e comportamento celular. Alterações em seus componentes podem associar-se à proliferação, apoptose, angiogênese, invasão e progressão tumoral. Na oncologia veterinária, sua compreensão pode orientar pesquisas e o manejo de sinais clínicos. Contudo, seus efeitos dependem do contexto e não são simplesmente antitumorais. Faltam estudos clínicos de eficácia e segurança, sobretudo em gatos.

Melissa Bolzan Bueno – Médica-Veterinária | CRMV-SP 14.633 S

Fundadora e responsável técnica do Centro Veterinário My Pets, em Catanduva/SP, com atuação nas áreas de Oncologia Veterinária, Homeopatia e Medicina Veterinária Integrativa.

Formação acadêmica

* Graduação em Medicina Veterinária – UNIP (2001).
* Pós-graduação em Homeopatia Veterinária – Instituto François Lamasson (2012–2015).
* Aperfeiçoamento em Oncologia de Cães e Gatos – UNESP/Jaboticabal (2017–2019).
* Pós-graduação em Endocanabinologia Veterinária – Faculdade Anhanguera (concluída em 2026).

Formações complementares

* Terapia Neural – IDIS.
* Ozonioterapia – IBRA.
* Fitoterapia – Farmácia da Natureza e cursos com Talita Nader.
* Biorressonância – IBRA.
* Terapias Quânticas – IBRA.
* Reiki Nível 3 – SENAC.
* Comunicação Intuitiva com os Animais – Fernanda Pimenta.
* Constelação Familiar Multiespécie.
* Medicina Germânica – Instituto Marcos Fernandes.

 

REFERÊNCIAS

BROWN, C. et al. Canine immune cells express high levels of CB1 and CB2 cannabinoid receptors and cannabinoid-mediated alteration of canine cytokine production is vehicle-dependent. Veterinary Immunology and Immunopathology, v. 265, p. 110667, 2023. DOI: 10.1016/j.vetimm.2023.110667.

DELLA ROCCA, G. et al. The role of the endocannabinoid system in oncology and the potential use of cannabis derivatives for cancer management in companion animals. Animals, v. 15, n. 15, p. 2185, 2025. DOI: 10.3390/ani15152185.

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